Забросив учебу, Мерфи упорно ходил на прослушивания в Corcadorca Theatre Company, и в конце концов, его настойчивость была вознаграждена: его взяли на роль Свина в постановке Энды Уолш ( Enda Walsh) "Диско-Свиньи". Это была очень популярная в Ирландии современная пьеса о двух асоциальных подростках и их диковатой любви. Профессиональный дебют Киллиана состоялся в том же 1996 году в Cork's Triskel Theatre. Первоначально планировалось показывать спектакль несколько недель, но он имел такой успех, что постановка отправилась на Дублинский Краевой Фестиваль (Dublin Fringe Festival), где получила первую премию, а игра Киллиана собрала массу восторженных рецензий.
Пьесу также вывозили на гастроли в Великобританию и в 2001 году сделали киноверсию, пригласив Киллиана на главную роль (к тому времени у Киллиана уже были сыграны небольшие эпизоды в фильмах The Trench, The Ambassador и The Tale of Sweety Barrett, а также главыне роли в молодежных картинах "Солнечный ожог" (Sunburn), "На краю" (On the Edge) и в фильме-притче "Как Гарри превратился в дерево" (How Harry Became a Tree).
Фильм Disco Pigs имел успех в Европе, был назван «лучшей картиной о современном молодом поколении», и даже попал в отечественный прокат (в рамках программы Московского Кинофестиваля). Наши критики не оставили от фильма камня на камне, обозвав «тупой историей о жизни истериков», а молодого и многообещающего актера Киллиана Мерфи никто здесь вообще не заметил.
Хотя картина сделала Мерфи известным в родной Ирландии и соседней Британии, по ту сторону Атлантики его имя было пустым звуком, пока не вышел фильм «28 дней спустя»(2002). Помимо того, что в этом фильме Киллиан продемонстрировал всему миру вид на обнаженного мужчину в полный рост спереди, он произвел на Голливудских продюсеров впечатление своим актерским мастерством.
После небольших ролей в картинах «Девушка с жемчужной сережкой» и «Холодная гора» Мерфи, наконец, заполучил пропуск в когорту избранных:- роль злодея в фильме «Бэтмен: Начало»(2005). Изначально Мерфи предложили пробоваться на главную роль, но она в итоге досталась Кристиану Бэйлу, а Киллиану предложили примерить на себя костюм доктора Крейна. В том же 2005 году в фильме "Ночной рейс" Киллиан сыграл еще одного злодея- пособника террористов, обаятельного шантажиста Джексона Риппнера. Персонаж получился ярким, запоминающимся и вызывающим гораздо больший интерес, чем главная, крайне положительная, героиня.
Роль в картине «Завтрак на Плутоне»(2005) принесла актеру массу самых положительных отзывов и номинацию на Золотой Глобус в категории «лучший актер мюзикла/комедии» (награду, к сожалению многих, отхватил Феникс за «Переступить черту») . Фильм также участвовал во внеконкурсной программе Берлинского кинофестиваля.
В 2006 году Киллиан "вернулся к корням" и сыграл в патриотической картине Кена Лоуча "Ветер, что колышет ячмень" (The Wind That Shakes the Barley), получившем пальмовую ветвь на Каннском кинофестивале. 2007 год стал для Мерфи-актера весьма плодотворным. Киллиан снова снялся у Дэнни Бойла: на этот раз - в философско-фантастическом кино «Пекло», в роли физика-теоретика, щуплого и задумчивого, который, тем не менее, спасает нашу планету от полного вымерзания.
Также в 2007 году завершились съемки в комедии-нуар "Насмотревшись детективов" (Watching the Detectives) , премьера которого произошла в мае 2007 года на Tribeca Film Festival в Нью-Йоке. Выход в широкий прокат этого фильма состоялся в 2008 году на Валентинов день. В августе 2008 года вышла в прокат очередная серия комиксов про Бэтмэна – «Темный рыцарь», где Киллиан появился в крохотной камео-роли психопатического злодея Доктора Крейна, окончательно влившегося в бесчисленную армию преступников города Готэма.
Картина The Edge of Love , в которой Киллиан играет мужа главной героини, подозревающего жену в любовной связи с её другом детства - поэтом Диланом Томасом, открывала Эдинбургский кинофестиваль летом 2008 года. В российском прокате фильм называется "Запретная любовь".
В 2009-м году ожидался выход на экраны фильма Hippie Hippie Shake , основанного на автобиографической книге австралийского писателя-футуриста Ричарда Нэвилла. Киллиан в этом фильме играет самого Нэвилла, и, подобно своему скандальному персонажу, собирается пощекотать нервы добропорядочным гражданам, снова снявшись в frontal naked сцене.
В маленьком городке Odebolt, штат Айова летом 2008 года проходили съемки фильма "Пикок" (Peacock), с Киллианом и Эллен Пейдж в главных ролях, по сценарию Майкла Лэндера и Райана Роя. Жанр фильма - психологический триллер про раздвоение личности, причем одна из личностей внутри персонажа - женщина. Буквально через месяц после завершения съемок фильма Peacock Киллиан приступил к работе в новом проекте под названием "Щедрость Перье" (Perrier's Bounty). В этом комедийном триллере Киллиан играет роль незадачливого мелкого преступника Майкла МакКри, попадающего в нешуточную передрягу напару со своей странноватой подружкой и престарелым отцом.
Летом 2010-го года на экраны вышел фильм под названием "Начало" (Inception). Режиссером выступает Кристофер Нолан, который уже снимал Киллиана в "Бэтмэн: Начало" и "Темном рыцаре". Это фантастический боевик о шпионаже и ограблениях в мире снов, и в нем Мерфи досталась роль бизнесмена по фамилии Фишер.
Впервые я увидела его в фильме "Ночной рейс", где он играл маньяка. Естественно, он мне там не понравился - эти страшные бешеные глаза, нестандартная внешность 
Потом был "Бэтмен", опять же роль неприглядная. Все началось с сериала "Дороги, котрые мы выбираем", где его герой мне ужасно понравился, ну а через него и сам актер. Именно после сериала я заинтересовалась Киллианом Мерфи. Фильм "Красные огни" лишь подлил масла в огонь 
Настоящий хамелеон, образы всегда такие разные. Нам остается только восхищаться талантом Киллиана перевоплощаться)
